前回は、腸内細菌が脳に影響を与えるという、少し不思議な話をした。腸内細菌が作り出す短鎖脂肪酸などの代謝物が免疫系に影響し、その情報が血液や神経を介して脳へ伝わる。さらに腸管のバリア機能が低下すると、細菌由来の物質が全身の炎症を引き起こし、それが脳にも影響する可能性がある。そして、この一連の研究を追っていくと、何度も登場する言葉がある。

「炎症」である。今回は脳の中で何が燃えているのか？ 神経炎症とミクログリアについて。

---

アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、動脈硬化、自己免疫疾患、さらには老化に至るまで、実に多くの病態に慢性炎症が関係している。炎症といえば、普通は発赤、腫脹、熱感、疼痛という四徴候を思い浮かべるだろう。しかし、今回取り上げる炎症は少し違う。熱が出るわけでもない。痛みがあるわけでもない。血液検査でCRPが上昇するとも限らない。それでも脳の中では、何年、場合によっては何十年にもわたって、低いレベルの炎症反応が続いている可能性がある。これが「神経炎症（Neuroinflammation）」である。そして、その中心的な役割を担っているのが、ミクログリアという細胞だ。脳にも免疫細胞がいる。ミクログリアは脳におけるマクロファージだ。

そもそも脳は、長い間、免疫系から隔離された特別な臓器だと考えられてきた。

血液脳関門（BBB）が存在し、血液中の物質や免疫細胞が簡単には侵入できない。さらに脳には一般的な臓器とは異なる免疫環境がある。そのため、かつては「脳は免疫学的に特殊な場所である」という考え方が強かった。しかし現在では、脳にも独自の免疫監視システムが存在し、末梢免疫系とも情報交換していることが明らかになっている。その主役がミクログリアである。ミクログリアは中枢神経系に常在する免疫細胞で、発生学的には胎生期の卵黄嚢由来の前駆細胞から生じる。一般的な組織マクロファージとは異なる発生過程を持ち、脳内で自己維持しながら長期間活動している。普段のミクログリアは、細い突起を伸ばし、周囲の環境を絶えず監視している。異常な蛋白質があれば処理する。傷ついた細胞があれば片付ける。不要になったシナプスを除去し、神経回路を整える。つまり、脳の掃除係であり、修理係であり、警備員でもある。この細胞が存在しなければ、脳の正常な機能を維持することは難しい。

---

ところが、この頼もしい細胞が、時として神経細胞を傷つける側に回ってしまうのである。ミクログリアは善玉か悪玉か免疫細胞について考えるとき、私たちはつい「活性化すればよい」と考えがちだ。癌に対しては免疫を活性化する。自己免疫疾患では免疫を抑制する。しかし、実際の免疫系はそんなに単純ではない。ミクログリアも同じだ。以前は、炎症性のM1型と抗炎症性のM2型という分類で説明されることが多かった。M1型は炎症を起こし、M2型は修復を促す。非常に分かりやすい分類だ。ところが最近の研究では、ミクログリアをこの二種類だけに分けることは難しいと考えられている。単一細胞RNA解析などの技術によって、ミクログリアには実に多様な状態が存在することが明らかになってきた。同じ脳の中でも、場所によって働きが異なる。病気の進行段階によっても異なる。さらに年齢によっても変化する。つまり、ミクログリアは単純な善玉菌と悪玉菌のように分類できる存在ではないのだ。ある状況では炎症を起こすことが必要であり、別の状況ではその炎症を止めなければならない。

問題は、免疫反応そのものではなく、その反応が適切に制御されているかどうかなのである。

アミロイドβを掃除するはずが……

---

ここでアルツハイマー病の話に戻ろう。アルツハイマー病では、脳内にアミロイドβが蓄積する。本来、ミクログリアはこうした異常蛋白質を認識し、貪食によって除去する働きを持っている。つまり、アルツハイマー病の初期には、ミクログリアは病気の進行を防ぐために働いている可能性がある。ところがアミロイドβが蓄積し続けると、ミクログリアは慢性的な刺激を受けることになる。その結果、炎症性サイトカインの産生、酸化ストレス、補体系の活性化などが起こり、神経細胞やシナプスに悪影響を与える場合がある。さらに加齢によってミクログリア自身の機能が変化すると、異常蛋白質を処理する能力が低下する一方で、炎症反応が持続しやすくなる可能性もある。つまり、最初は脳を守るために働いていた免疫反応が、長期間続くことで病気の進行に関与してしまうのだ。

これは、慢性炎症というものの本質をよく表している。免疫は本来、生体を守るために存在する。しかし、その防御反応が終わらなくなったとき、今度は自分自身を傷つけることがある。

ここで、最近のアルツハイマー病研究で、ミクログリアに関連して特に注目されている分子がある。TREM2である。正式名称は「Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2」。

ミクログリアなどに発現する受容体で、細胞の生存、脂質代謝、貪食、病変への反応などに関係している。このTREM2が注目された大きな理由は、遺伝子研究だ。TREM2遺伝子の特定の変異が、アルツハイマー病の発症リスクを高めることが報告されたのである。

これは非常に重要な発見だった。なぜなら、アルツハイマー病の病態に免疫系が深く関与していることを、遺伝学的にも支持する結果だったからだ。その後の研究では、アミロイドβの周囲に集まったミクログリアが、TREM2を介して特有の反応状態へ変化することも分かってきた。このような細胞は、Disease-Associated Microglia、略してDAMと呼ばれることがある。ただし、DAMが全て悪いわけではない。病変を囲い込んで神経細胞を保護する働きもあれば、条件によっては炎症や神経障害に関与する可能性もある。

ここでも重要なのは、免疫を単純に強めたり弱めたりすることではなく、適切な方向へ調節することなのである。次に、脳の免疫とエネルギー代謝について。さて、ここで前々回の「脳の糖尿病」という話につながってくる。

免疫細胞が働くためにはエネルギーが必要だ。ミクログリアも例外ではない。通常の状態と炎症反応を起こしている状態では、細胞が利用するエネルギー代謝の仕組みが変化する。 例えば、炎症性の反応を示す免疫細胞では、解糖系への依存が高まることがある。

---

一方、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化や脂質代謝も、細胞の状態によって重要な役割を担っている。このように免疫細胞の働きとエネルギー代謝を一体として考える研究分野を「免疫代謝（Immunometabolism）」と呼ぶ。私は、この考え方が今後の神経疾患研究で非常に重要になると思っている。アルツハイマー病では、神経細胞だけでなく、ミクログリアのミトコンドリア機能や脂質代謝にも異常が生じる可能性がある。その結果、異常蛋白質を処理する能力や炎症反応の制御に影響する。つまり、脳の糖代謝異常と神経炎症は、別々の問題ではない可能性があるのだ。

代謝が免疫を変える。免疫が代謝を変える。そして、その両方が神経細胞の機能に影響する。

こう考えると、アルツハイマー病を単なる異常蛋白質の蓄積病として説明することの難しさが見えてくる。

以下次回